Theobald Smith estudou na Cornell University, mas em seguida manteve-se ligado ao U.S. Departement of Agriculture. Nesse último, conseguiu descobrir que os surtos da febre do gado no Texas tinha como agente causador a Babesia bigemina, um espécie de protozoário que manifestava a transmissão via carrapatos. Essa descoberta foi comprovada em 1889.
Na Harvard University, entre 1896 e 1915, lecionou patologia comparativa. Também foi diretor do departamento de patologia animal do Rockefeller Institute for Medical Research entre 1915 e 1929. Lá, permaneceu a desenvolver vários trabalhos que estudaram as doenças parasitárias e infecciosas. Conseguiu comprovar que a tuberculose, nos humanos e nas vacas, também tinha como causa alguns bacilos. A ideia era imunizar os animais e assim livrar toda a cadeia de possíveis infectados.