Revolucionário sul-americano nascido em Caracas, no Vice-Reinado de Nova Granada, posteriormente Venezuela, que dedicou sua vida à luta contra a presença espanhola na América do Sul. Filho de família ilustre e abastada, fazendeiros de origem espanhola, tornou-se órfão aos nove anos e foi entregue a um tio, Carlos Palacios, e aos cuidados maternais de uma negra, Hipólita, a quem dedicou afeição filial. Foi educado sob os cuidados de Simón Carreño Rodríguez (1771-1854), pedagogo revolucionário, que lhe infundiu o amor à liberdade. Viajou para a Espanha (1799), para completar seus estudos. Após visitar México, Havana e Paris, chegou a Madri, onde casou-se (1801) com uma nobre, Maria Teresa del Toro y Alaysa, que infelizmente morreu em Caracas, um ano depois. Iniciou (1804) nova viagem pelos Estados Unidos e Europa e, em Paris, assistiu à coroação de Napoleão I, e aproximou-se das doutrinas de Rousseau, Montesquieu e Voltaire, e conheceu Alexander von Humboldt.
Ao retornar à Venezuela (1807), já consciente da inevitável luta pela independência das colônias espanholas, participou de reuniões secretas em residências de famílias tradicionais que eram favoráveis a esses movimentos. Teve participação ativa na formação da Junta Suprema de Caracas (1810) e foi nomeado coronel de milícias. Viajou a Londres em missão diplomática, com a finalidade de conseguir fundos e ajuda para a revolução, mas não teve êxito, porém encontrou e voltou acompanhado de Francisco Miranda, chefe de uma anterior e malograda tentativa revolucionária (1806). Após o Congresso Nacional declarar a independência da Venezuela (1811), Miranda foi nomeado generalíssimo e ele encarregado da defesa da posição estratégica de Puerto Cabello.
Traido de um oficial, as forças espanholas prenderam Miranda (1812) e ele refugiou-se em Caracas, onde conseguiu um salvo-conduto para Curaçao. alguns meses após chegou com outros companheiros a Cartagena, em Nova Granada, a atual Colômbia, e publicou o documento conhecido como Manifesto de Cartagena, no qual pregava a união dos revolucionários, condenava as debilidades do federalismo e pedia o fim do poder espanhol na Venezuela. O governo republicano de Cartagena o encarregou (1813) de comandar uma expedição militar à Venezuela. Inicialmente vitorioso recebeu o título de Libertador, porém, alguns meses, setores do clero unidas às classes mais baixas da população índia e mestiça, derrubaram o governo republicano, obrigando-o a se refugiar na Jamaica, onde redigiu a Carta de Jamaica, reafirmando sua confiança na causa da emancipação dos povos americanos. Tentou uma aproximação com os ingleses, que não lhe deram ouvidos.
Após nova tentativa que contou com o apoio material do presidente do Haiti, Alexandre Petion, foi derrotado novamente (1816), refugiando-se agora no Haiti. Nova campanha libertadora foi iniciada pela região do Orenoco, desta vez com o apoio dos llaneros, guerrilheiros sob o comando de José Antonio Páez, e milhares de legionários europeus enviados em seu auxílio. Reunidos em Angostura (1819), com os deputados das províncias venezuelanas, expôs seu plano político, depois de converter a cidade em sede do governo e capital provisória da república. Apresentou um projeto de constituição onde propunha a criação de um grande estado, mediante a união da Venezuela, Nova Granada e Quito, o hoje Equador, sob o nome de Grande Colômbia. Nos três anos seguintes obteve sucessivas vitórias, atravessou os Andes, conseguiu o triunfo decisivo em Boyacá (1819), e três dias depois entrou vitorioso em Bogotá.
Em dezembro do mesmo ano, o Congresso de Angostura aprovou a criação da República da Colômbia, da qual o Libertador foi nomeado presidente. Firmou o armistício de seis meses (1820), em Santa Ana, com o general espanhol Pablo Morillo. As hostilidades recomeçaram no ano seguinte, mas os realistas foram derrotados definitivamente na batalha de Carabobo (1821), o que pôs fim ao domínio espanhol na Venezuela. O Congresso promulgou a constituição definitiva da Colômbia e ratificou a presidência do herói. Em maio do ano seguinte, depois das batalhas de Bomboná e Pichincha, Quito capitulou e o território equatoriano foi integrado ao da república colombiana. Em 26 de julho, ele e o general José de San Martín reuniram-se em Guayaquil, para decidir o destino do Peru, onde ainda havia tropas espanholas. O seu ponto de vista prevaleceu e o chefe argentino renunciou a qualquer pretensão sobre o Peru.
As vitórias de Junín (1824) e de Ayacucho (1824), esta última comandada por Antonio José de Sucre, seu lugar-tenente, terminaram definitivamente com o poderio espanhol no continente sul-americano. Embora o congresso para promover a união das repúblicas hispano-americanas realizado no Panamá (1826), seu último ideal, tenha fracassado, o herói chegara ao ponto culminante de seu poder: era presidente da Colômbia, chefe supremo do Peru e presidente da Bolívia. Todavia, as aspirações regionalistas não tardaram a promover a desagregação da grande nação idealizada e, progressivamente, a situação tornou-se insustentável.
Foi obrigado a renunciar à presidência vitalícia do Peru (1828), a Bolívia se tornou independente (1829) e, pouco depois, a Venezuela se separou da Grande Colômbia. Com o assassinato de Sucre (1830), a saúde minada pela tuberculose, sem recursos e sem apoio político, foi acolhido por seu amigo espanhol Joaquín de Mier, na quinta de São Pedro Alexandrino, perto de Santa Marta, Colômbia, onde morreu em 17 de dezembro (1830), após 47 anos de vida. Seu corpo foi trasladado por Páez para Caracas, onde repousa no Panteão Nacional.