Ingressou na fileira do Cinema Novo no ano de 1964, quando concluiu um de seus principais filmes, conhecido como Os Fuzis. A partir daí, lançou obras memoráveis como Tendres chasseurs (1969) e Os Deuses e os Mortos (1970).
O cenário político do Brasil no período militar impôs uma pausa ao trabalho de Ruy Guerra no ano de 1976 com a obra A Queda.
Voltou a Moçambique em 1980, quando concluiu o filme Mueda, Memória e Massacre. Foi o primeiro longa-metragem rodado em Moçambique. Em seguida, também no país africano, concluiu diversos curtas que foram decisivos para a formação do Instituto Nacional do Cinema.
Ruy Guerra também trabalhou e viveu por um período em Cuba.
Como diretor, ficou conhecido por ter atuado em Triste História da Cândida Erêndira e Sua Avó Desalmada, de Gabriel García Márquez. Em seguida, se consagrou com o musical Ópera do Malandro (1985), com base no trabalho de Chico Buarque. Em 1989, dirigiu Kuarup, com baseado no livro Quarup, de Antônio Callado.
Um telefilme conhecido como Fábula de la bella palomera, também com base nos escritos de Gabriel García Márquez.
Ruy Guerra foi casado com Nara Leão, cantora famosa da década de 1960, mas não teve filhos. Logo se divorciaram e em seguida ele se casou com a atriz Leila Diniz, com quem teve uma filha. A terceira esposa foi a atriz Cláudia Ohana, com quem também teve uma filha e se divorciou.
As canções compostas por Ruy Guerra ficaram famosas nas vozes de Chico Buarque, Milton Nascimento, Carlos Lira, Edu Lobo, Francis Hime e Sergio Ricardo.