Cardeal hispânico nascido em Torrelaguna, Espanha, em Cisneros, tido como principal mentor da reforma religiosa na Espanha e da abertura para o humanismo cristão ocidental, e de papel de destaque no processo de unificação do país, iniciado pelos reis católicos, Fernando e Isabel. 

Formado pela Universidade de Salamanca, foi designado vigário-geral da diocese de Sigüenza (1482). Renunciou ao cargo e ingressou na ordem dos franciscanos. Nomeado confessor de Isabel I a Católica (1492) e, três anos mais tarde, arcebispo de Toledo. Apoiado pelos monarcas, disciplinou e moralizou o clero.

Seu projeto de implantar um ensino de orientação humanista, para a formação de clérigos, realizou-se com a abertura da Universidade de Alcalá de Henares (1508), e com a edição da Biblia políglota complutense (1517). A morte de Isabel I (1504) favoreceu a sua ascensão política, tornando-o mediador nas negociações que culminaram com o acordo de Salamanca (1505), o qual estabelecia o governo conjunto de Fernando e seu genro, Filipe o Belo.

Com a morte de Felipe (1506), assumiu a regência de Castela até que Fernando tomasse o poder definitivamente, serviço que lhe valeu o capelo cardinalício e o título de grande inquisidor. Com a morte de Fernando (1516), foi novamente nomeado regente de Castela até a ascensão ao trono de Carlos I da Espanha e V da Alemanha. Sua grande missão, então foi aplacar o descontentamento causado pela iminente ascensão ao trono de um estrangeiro, Carlos de Habsburgo, e morreu em Roa, Burgos.